O seu nome teve origem na palavra árabe masjana, que significa prisão ou cárcere. Deriva do verbo sajana (encarcerar, meter na prisão).

Reconquistada aos mouros por Dom Sancho II em 1235, recebeu de Dom Dinis categoria de concelho (extinto em 24 de Outubro de 1855, pelo Ministro do Reino Rodrigo da Fonseca). Dom Dinis mandou restaurar o seu castelo em 1288 e doou a vila à Ordem Militar de Santiago da Espada.

Dom João III doou-a a Dom João da Silva, Senhor de Vagos, conhecido como “Grande Regedor“. Sucedeu-lhe seu neto Dom Lourenço da Silva, que fez construir (1566-1570) o convento para frades franciscanos e a Igreja da Misericórdia. Dom Lourenço da Silva morreu com cinco irmãos em 1578, na batalha de Alcácer Quibir, da qual participaram a pedido da mãe, que recebera Dom Sebastião em Messejana, em 1573.

Messejana chegou a ter 11 igrejas: a Matriz, a da Misericórdia, a de Nossa Senhora d‘Assunção, a de N. Senhora do Carmo, a de S. Marcos, a do Convento, a dos Santos Reis, a do Espírito Santo, a de S. Sebastião, a de S. Braz, a de S. Pedro (o velho) e a igreja de S. Pedro (o novo), que não chegou a ser acabada. Também existiam em Messejana três capelas particulares.

Actualmente só há quatro: Igreja Matriz, Igreja da Misericórdia, Igreja de N. Senhora d‘Assunção e Igreja dos Santos Reis. Para além das igrejas, existe ainda a capela da Aldeia dos Elvas.

Podem-se ver ainda as ruínas do Castelo medieval, a Torre do Relógio, as ruínas do Convento, o Fontanário de Alonso Gomes, o Cruzeiro da Independência, casas solarengas e o Museu Etnográfico Biblioteca Pública.

Terra histórica, foi berço de pessoas ilustres e palco de episódios importantes. Recebeu foral de D. Manuel I a 1 de Julho de 1512. D. Joäo II esteve em Messejana em 8 e 9 de Outubro de 1495 quando seguia, doente, para as Caldas de Monchique. Quando D. Sebastião visitou o Sul em 1573, esteve quatro dias em Messejana com a comitiva.

O termo da vila englobava também a freguesia da Conceição. Após 1836, foram-lhe anexadas as freguesias de Vale de Santiago, Alvalade, Casével e Panóias.

O Duque da Terceira esteve em Messejana com sua força militar, reunindo seu conselho de brigadeiros em 17 de Julho de 1833, quando ficou decidida a tomada de Lisboa que deu a vitória aos liberais, os quais derrotaram os miguelistas em 24 de Julho de 1833.